2024年3月27日，成立于2014年的AI制药公司InSilico Medicine(英矽智能)向港交所更新IPO招股书，离成为亚太地区首家上市的AI制药公司更近了一步。
英矽智能在AI辅助药物研发领域的出色表现，获得了英伟达CEO黄仁勋的高度赞扬。作为一家伴随AI技术成长10年的公司，英矽智能最近在权威学术期刊《Nature Biotechnology》上发表的研究成果，更是令黄仁勋为之振奋。
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生成式AI革命催生新药研发新范式
在近日的英伟达GTC大会上，CEO黄仁勋多次强调AI在制药领域的重要性。
黄仁勋一直坚信AI+医疗的巨大潜力。15年前，他就关注到计算机辅助药物发现的能力。最近，黄仁勋更是大胆预言，未来人人都无需学编程，未来人类生物学将是最有用的学科。
在英伟达GTC大会主题演讲中，黄仁勋指出，10年后的AI不仅能理解文本、视频，还能解读蛋白质、基因和脑波，这将是生成式AI最具革命性的领域。
传统药物研发成本高昂，周期冗长。据统计，全球药企每年药物发现投入超2500亿美元。
华尔街见闻·见智研究曾在文章《制药界的61亿美元瓶颈：AI来解？| 见智研究》中提及，2023年10月发布的一项研究显示，大型制药公司从零开始将一种药物上市的平均成本已超过61亿美元。而此前市场估计的这一数字普遍在26-28亿美元。
英伟达副总裁Kimberly Powell在刚刚结束的GTC大会上预测，随着AI技术发展，药企研发支出将越来越多地转移到算力和软件上。AI有望极大降低新药研发成本，缩短药物上市周期。
英矽智能Nature子刊重磅论文：如何用生成式AI制药？
2024年3月，英矽智能在在顶级学术期刊《Nature Biotechnology》发表重磅论文，全面阐述了其首款由生成式AI发现和设计的潜在“全球首创”（first in class）TNIK抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的INS018-055研发历程。这款候选药物从人工智能算法开发到完成2期临床试验，其临床前实验和临床试验数据首次对外披露。
论文详细介绍了该药物的发现和优化过程:
- 利用Pharma.AI平台下的靶点发现引擎PandaOmics，通过深度特征合成、因果推断和通路重建，提名了一系列潜在抗纤维化靶点;
- PandaOmics的NLP模型分析海量文本数据，锁定TNIK作为治疗特发性肺纤维化(IPF)的新颖靶点;
- Chemistry42平台结合40多种生成化学算法和500多个预训练奖励模型，根据结构性药物设计策略生成并优化新颖化合物，得到候选药物分子INS018_055;
- 整个过程中仅合成测试不到80个分子，大大提高了效率。INS018_055在临床前和1期试验中均表现出良好疗效、安全性及药代动力学特征。
从PandaOmics提名TNIK靶点到INS018-055被提名为临床前候选化合物，仅用18个月，凸显了AI驱动药物发现的高效性。
目前该药已在中美开展2期临床研究，这也成为全球首个利用生成式AI发现及设计进入临床2期的药物。根据相关数据，全球只有2款治疗特发性肺纤维化(IPF)药物上市，预计2025年全球IPF市场达到50亿美元。
此次招股书同样披露Pharma.AI多项升级，进一步加速AI药物发现。
本次主要更新的功能包括：。
- Copilot架构:深度植入大语言模型，用户可通过自然语言指令串联多平台功能，执行靶点识别、分子生成等任务;
- ADMET预测器:机器学习模型集成应用，预测小分子的关键吸收、分布代谢、排泄和毒性（ADMET）特性;
- AIChemistry:使用深度学习根据分子结构和模拟特征预测结合自由能。
在Pharma.AI加持下，英矽智能近期连续提名多个创新靶点临床前候选化合物，覆盖抗肿瘤、抗纤维化等多个适应症。
2023年12月，英矽智能提名两款临床前候选化合物:
- 第二代DGKA抑制剂:Pharma.AI赋能进一步优化选择性与安全性，有望用于治疗anti-PD-1/PD-L1耐药实体瘤;
- 口服高选择性共价FGFR2/3抑制剂:可用于"不限癌种"实体瘤治疗，在多个FGFR2/3驱动药效模型和高频突变耐药模型中展现优越疗效。
2024年2月，英矽智能利用自研生成化学引擎Chemistry42分子生成与优化能力，再次提名临床前候选化合物:
具有独特分子骨架的潜在"同类最佳"高选择性KIF18A抑制剂；该化合物可选择性杀伤染色体不稳定癌细胞，为肿瘤治疗提供创新策略。
除了新药研发，英矽智能还发布了基于ChatGPT-4 Turbo和自研大语言模型(LLM)开发的PaperGPT论文解读引擎。通过语言对话功能，该引擎可提供与论文相关问题的专业解答，让普通读者也能轻松理解前沿科研成果。
生成式AI已经在英矽智能的多个业务中发挥独特作用。
AI制药公司，在经营指标上转好
新药研发主要包含药物发现、临床前和临床三个阶段。
药物发现的成功率较药物开发相对较高，但从靶点至苗头化合物至先导化合物优化过程中，药物发现的整体成功率仅有51%。
临床前研究通常涉及动物模型研究以评估毒理学及其他参数、化学合成及药物配方的优化以及确保批准开始临床试验所需的其他研究。
临床试验需要在健康受试者和患者中进行连续试验来确定药物安全性及疗效，从而确保获得监管部门批准。整体成功率只有12.9%。
面对研发投入高、回报率低的双重挑战，许多制药企业正转向AI辅助药物发现，以降本增效。
但从全球代表性AI制药公司的财务数据看，行业仍处于快速增长的投入期，不过已有向好趋势。
以获得英伟达5000万美元投资的Recursion为例，
- 公司成立以来，着力通过数据积累建立优势。目前已拥有超25PB医药生化数据，成为其核心资产;
- 在一个自动化仓库中，Recursion每周进行数百万次实验，不断充实数据库;
- CEO Chris Gibson透露，其目标是建立一个描述生物学和化学交互的基础模型，有望从根本上改变药物研发全过程。
Recursion目前市值最大，达43.88亿美元，但从营收和现金流来看，公司仍处于投入期，但收入增长趋势已经显现。
见智研究曾在《制药界的61亿美元瓶颈：AI来解？| 见智研究》中介绍，AI制药行业有三种不同的商业模式：
- AI SaaS:提供AI药研平台和软件私有部署，实现客户数据利用;
- AI CRO:直接提供基于自有数据AI模型输出的药物发现结果;
- AI biotech:利用自有数据和AI技术自主研发新药。
与Recursion类似，英矽智能依靠从软件授权、合作研发到管线授权的商业模式闭环，已出现收入和现金流拐点。
目前公司Pharma.AI 本地化SaaS软件订阅费用为最高50万美元/年。对外药物授权也显示了发展潜力，后续公司随着更多里程碑收益，造血能力有望持续增强。
财报数据显示，英矽智能2023年实现收入5118万美元，同比大增70%。其中，3900万美元来自药物开发项目对外授权，是营收的主要来源。
与2022年相比，英矽智能的经营指标大幅改善:
- 净亏损减少约1019万美元;
- 经调整亏损收窄约344万美元;
- 经营现金流达9200万美元，实现大幅流入;
- 现金储备充足，达1.77亿美元;
- 财年净现金消耗为3070万美元，低于上一年。
AI制药的崛起，折射出全球新药研发正被AI革命重塑。
推动药物上市是AI制药的下一个里程碑
虽然AI制药公司发展迅速，但真正的门槛依然是上市验证。不过，这一天的到来已越来越近。
英矽智能进度最快的产品，上文提到的ISM001-055，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的创新药，已进入临床2期。这也是全球利用生成式AI发现并设计进度最快的药物。
2023年6月，该药在IPF患者中完成首批给药。这项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估其安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，计划在中美近40个研究中心同步开展。
与此同时，英矽智能还达成两个license out合作落地，总额超15亿美元
与Exelixis达成USP1抑制剂全球独家许可(2023.9)
- 合作首付款8000万美元，开启英矽智能AI药物对外授权先河
- 英矽智能授予Exelixis开发和商业化ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球独家许可
- 未来有望获得后续临床开发、商业化和销售里程碑付款，以及产品销售提成
与美纳里尼集团达成KAT6抑制剂重磅合作(2024.1)
- 合作总额逾5亿美元，授予美纳里尼新型KAT6抑制剂全球独家开发和商业化权益
- 该新型KAT6抑制剂有望用于治疗ER+/HER2-乳腺癌(约占乳腺癌患者70%)和其他癌症，临床前研究已体现出卓越疗效和良好安全性
此外，还有多个自研在研新药进展顺利，并另有两个产品进入1期临床，并拓展更多适应症
- 与复星医药合作开发的QPCTL小分子抑制剂获批进入临床，并达到首个临床里程碑。(2023.8)
- 口服PHD抑制剂启动1期临床，用于治疗炎症性肠病，该肠道限制性口服小分子抑制剂具有新颖分子骨架和独特结合模式，在临床前研究中已经表现出良好的安全性和显著的抗结肠炎疗效。(2023.11)
AI正在重塑全球新药研发格局，AI制药的未来已来。正如黄仁勋所言，未来人类生物学将成为最重要学科。AI将大幅降低新药研发成本，加速创新药物问世。
同时，随着更多AI制药企业登陆资本市场，市场有望获得更为丰富和多维度的公司经营数据。这将极大拓宽行业认知边界，为投资者提供更为清晰的AI制药应用认知。
